\documentclass[10pt,a4paper]{article}

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\title{LC05 -- Stratégies et sélectivités en
synthèse organique}
\renewcommand{\deg}{\si{\degree}}

\date{\today}

\begin{document}

\titre{Aurélien Goerlinger}{Yohann Faure}{}{}

\subsection*{Niveau : Lycée}


\subsection*{Bibliographie}
\begin{tabular}{@{\livre}p{0.48\linewidth} @{\  \ }p{0.48\linewidth}}
\textit{PC TS}  \textbf{} & Nathan \\ 
\textit{PC TS}  \textbf{} & Bordas \\
\url{http://culturesciences.chimie.ens.fr/content/un-exemple-de-chimie-verte-la-synthese-industrielle-de-libuprofene-787} & \\
\end{tabular}
%\footnotetext{Par soucis de place toujours, je pense pas qu'il soit nécessaire de mettre les références exactes surtout pour un livre classique.}
% Vous avez vu cette commande badass pour ne pas mettre les footnotes dans les environements locaux ??

\noindent
\begin{minipage}[t]{0.48\linewidth}



\subsection*{Prérequis}
\begin{itemize}[label=\ding{226}]
 \item Formules topologiques
 \item Isomérie et stéréo-isomérie
 \item Catalyse
 \item Bases de chimie organique, groupes caractéristiques
 \item Principe de la CCM
\end{itemize}
\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{0.48\linewidth}
\subsection*{Expériences}
	\begin{itemize}[label=\Coffeecup]
	\item Synthèse du paracétamol
	\item Recristallisation du paracétamol
	\item Utilisation du banc kofler
	\end{itemize}
\end{minipage}




\tableofcontents

\newpage
\setlength{\parskip}{1em}


\section*{Introduction}
On a vu dans de précédentes leçons diverses méthodes pour synthétiser une espèce chimique. Cependant, une espèce chimique peut souvent être obtenue via différentes voies de synthèse. Comment savoir quelle synthèse mettre en oeuvre ? L'objectif de cette leçon est de donner des éléments de réponse à cette question, éléments qui permettent de déterminer quelle voie de synthèse sera la plus intéressante pour obtenir une espèce chimique déterminée.

Dans cette leçon, nous traiter comme exemple la synthèse du paracétamol à partir 


\section{Stratégie de synthèse}

\subsection{Paramètres d'une synthèse}

Commençons par définir un synthèse. Une synthèse est un protocole donnant une série d'étapes à réaliser pour obtenir un produit à partir des réactifs initiaux. Un synthèse possède donc plusieurs paramètres que l'expérimentateur 
va devoir choisir :
\begin{itemize}
    \item \textbf{choix des réactifs}
\end{itemize}
Prenons comme exemple la réduction d'une molécule présentant à la fois une fonction cétone et une fonction ester :
\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=0.9\textwidth]{fig/selectivitereduction.png}
    \caption{Selon le réactif utilisé, on obtient un produit différent.}
    \label{fig:reduction}
\end{figure}
Cet exemple de réduction montre déjà à quel point le choix des réactifs a une importance capitale si on veut obtenir le bon produit. En effet, on voit que LiALH$_4$ réduit à la fois la cétone et l'ester en alcool. Cependant, NaBH$_4$ ne réduit que la cétone : on dit que NaBH$_4$ est \textsc{chimiosélectif} car il réagit exclusivement avec la cétone et pas avec l'ester.

\important{De manière générale, un réactif est dit \textsc{chimiosélectif} si, lorsqu'une molécule de substrat possède plusieurs fonctions chimiques, il agit préférentiellement ou exclusivement sur l'une d'entre elles.}

\important{Une réaction est dite sélective si, produisant a priori plusieurs produits, elle conduit majoritairement ou exclusivement à former l’un d’entre eux.}

\vspace{0.2cm}


\begin{itemize}
    \item \textbf{choix du solvant}
\end{itemize}
Une réaction chimique peut se faire avec différents solvants. Ainsi, l'extraction de la caféine peut se fait avec du dichlorométhane ou du CO$_2$ surpercritique ; et la synthèse de la chalcone peut carrément se faire sans solvant ! Le choix doit se faire en fonction de la dangerosité et du prix du solvant.

D'ailleurs un exemple typique (imagé dans la présentation) est celui du remplacement progressif du benzene, très toxique, par le cyclohéxane, moins toxique (mais bon on va pas en manger non plus).

\vspace{0.2cm}

\begin{itemize}
    \item \textbf{choix d'un catalyseur ou non}
\end{itemize}
Catalyser une réaction signifie accélérer son évolution par l'ajout d'une espèce qui n'intervient pas dans le bilan total de la réaction. On peut citer comme exemple la soude solide NaOH dans la synthèse de la chalcone, les ions oxonium H$_3$O$^+$ et hydroxyde HO$^-$ dans une grande quantité de réaction organiques, ou bien des espèces plus sophistiquées comme les complexes. La catalyse intervient sur l'aspect cinétique d'une réaction.

\vspace{0.2cm}

\begin{itemize}
    \item \textbf{choix des conditions expérimentales (température, pression...)}
\end{itemize}
Un autre moyen d'augmenter la vitesse d'une réaction consiste à augmenter la température du milieu réactionnel. D'autres paramètres expérimentaux comme la pression ou le pH peuvent également avoir une influence sur la réaction (par exemple, certaines espèces ne sont stables que pour un intervalle de pH donné). La présence de catalyseurs ou non, d'agitation ou non, sont autant de paramètres dont l'influence est réelle.


\transition{On sait sur quels paramètres il est possible d'agir pour modifier une synthèse. Il s'agit maintenant d'avoir des critères objectifs qui permettent de savoir quelle stratégie adopter pour avoir la meilleure synthèse possible.}

\subsection{Evaluer une synthèse}

Une synthèse optimale nécessite :
\begin{itemize}
    \item \textbf{un rendement maximal}
\end{itemize}
On définit le rendement de la manière suivante :
$$\eta = \frac{\text{quantité de matière obtenue expérimentalement}}{\text{quantité de matière maximale théorique}}$$
Une synthèse optimale a donc pour but d'obtenir une quantité de matière la plus proche possible que la quantité de matière maximale théorique, \textit{i.e.} d'avoir un rendement $\eta$ le plus proche possible de 1.


\begin{itemize}
    \item \textbf{un produit le plus pur possible}
\end{itemize}
Une réaction chimique peut mener à des produits secondaires en plus du produit d'intérêt. Ces produits secondaires peuvent être de différents types : un gaz (par exemple H$_2$ ou O$_2$ pour une réaction d'oxydoréduction), le solvant (par exemple l'eau dans une réaction acido-basique), une petite molécule (par exemple pour une réaction de condensation) voire une grosse molécule.

\vspace{0.2cm} 
 
\important{Pour rendre compte de ces produits secondaires, l'\textsc{économie d'atome} a été définie comme suit :
$$E_A = \frac{M_{utile}}{\Sigma M_{réactifs}}$$ où $M_{utile}$ est la masse molaire de produit d'intérêt.}
Une synthèse optimale tend alors à faire tendre cette économie d'atome vers 1.

\vspace{0.2cm}

Prenons l'exemple de l'ibuprofène. Cette molécule peut être synthétisée par 2 voies différentes. La première voie est le procédé Boots et possède une économie d'atome de 40\%. La seconde est le procédé BHC et possède une économie d'atome de 77.4\%. On peut donc conclure que le procédé BHC est bien plus intéressant en terme d'économie d'atomes, d'autant plus que le sous-produit du procédé BHC est l'acide éthanoïque et peut donc être valorisé par la suite, ce qui permet de considérer que l'économie d'atome est de 100\%. 

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=0.4\textwidth]{fig/boots.jpg}
    \includegraphics[width=0.4\textwidth]{fig/bhc.jpg}
    \caption{Procédé Boots (à gauche) et BHC (à droite).}
    \label{fig:ibuprofene}
\end{figure}


\vspace{0.2cm}

\begin{itemize}
    \item \textbf{un coût énergétique et financier le plus bas possible}
\end{itemize}
Il est bien évident qu'une synthèse faisant intervenir des réactifs moins chers sera plus intéressante. De plus, les coûts énergétiques dûs au chauffage du milieu réactionnel viennent s'additionner au coût total d'une synthèse et donc constitue un critère très important, notamment pour les industries.

Les synthèses faisant intervenir un chauffage moins important et pendant moins longtemps sera donc privilégiée. De plus, l'utilisation de catalyseurs est vital pour accélérer la réaction et donc diminuer le temps de chauffage. Par exemple, le Nafion et l'APTS sont deux catalyseurs mais le Nafion est deux fois plus cher pour des performances en terme de catalyse équivalentes. 

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=0.2\textwidth]{fig/apts.png}\qquad
    \includegraphics[width=0.4\textwidth]{fig/nafion.png}
    \caption{Acide para-toluènesulfonique (APTS) (à gauche) et Nafion (à droite).}
    \label{fig:aptsnafion}
\end{figure}


\begin{itemize}
    \item \textbf{une sécurité la plus accrue possible à la fois pour l'Homme et pour l'environnement}
\end{itemize}

La toxicité des réactifs et des produits, ainsi que le danger qu'ils représentent pour l'environnement sont également des points très importants à aborder quand on analyse une synthèse. Bien entendu, plus une synthèse fera intervenir des espèces dangereuses, plus les normes de sécurité auxquelles la synthèse doit se conformer seront strictes, et donc moins la synthèse sera intéressante car elle nécessitera un investissement de temps et d'effort plus grand.




\section{Mise en place d’une stratégie sélective de synthèse}

Nous allons maintenant nous intéresser à une synthèse réelle et pratique, celle du paracétamol (para-acétyl-amino-phénol) à partir du para-aminophénol.
Le paracétamol se trouve dans toutes les pharmacies familiales. C'est une molécule entrant dans la composition des médicaments comme le Dafalgan ou le Doliprane, qui comptent aujourd'hui parmi les médicaments les plus utilisés en France avec l'Aspirine (acide acétyl salicilique). Le paracétamol a les mêmes propriétés
analgésiques et antipyrétiques (il fait baisser la fièvre) que l'aspirine, mais à efficacité égale, il présente moins d'effets indésirables.


\subsection{Présentation de la réaction}

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=.7\textwidth]{fig/para.png}
    \caption{Synthèse du paracétamol.}
    \label{fig:para}
\end{figure}

Ici il est à remarquer que le para-aminophénol\footnote{\url{http://molview.org/?cid=403}} possède deux groupements fonctionnels, le groupement alcool (ou phénol) et amine. Ainsi on peut imaginer une réaction différente qui mènerait à la formation du composé suivant :

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=.7\textwidth]{fig/alternative.png}
    \caption{Un autre produit possible.}
    \label{fig:alt}
\end{figure}

En pratique, pour savoir si la réaction fait plutôt l'un ou l'autre des produits, on regarde le rendement. Si le rendement est supérieur à 50\%, une fonction réagit effectivement plus que l'autre. L’anhydride acétique est \textit{chimiosélectif} vis à vis de l’amine par rapport à l’alcool. On va tirer au clair cela en effectuant la synthèse afin d'évaluer son rendement et de discuter des choix qui ont été effectués.


\subsection{Les stratégies choisies}

\textit{Montrer le montage}

\prepa{Synthèse du paracétamol}{}{}{

Dans un ballon bicol de 250 mL, introduire successivement 2,75g de para-aminophénol, 25 mL d'eau et 2 mL environ d'acide éthanoïque pur. Adapter une colonne de Vigreux puis porter dans un chauffe-ballon, sous agitation magnétique jusqu’à complète dissolution. Ajouter ensuite lentement environ 3,5 mL d’anhydride éthanoïque (très corrosif), en agitant. (10 minutes)

Mettre le tout dans un bain d'eau glacé pour finir la cristallisation.

Préparer deux fois pour avoir aussi un produit fini à la fin, passé à l'étuve et tout, pour calculer le rendement.

}

Pour cette synthèse, il est recommandé de chauffer afin d'accélérer la réaction. La stratégie de chauffage permet d'accélérer mais peut aussi entraîner une perte par les vapeurs, c'est pourquoi nous utilisons une colonne de Vigreux, qui permet de limiter les pertes.


Solvant = eau = bien, tant pour l'environnement que pour la santé des étudiants

Produit secondaire = acide acétique (valorisable car réactif courant en chimie orga)

Températures raisonnables

durée acceptable

Ici j'ai mis le milieu réactionnel dans le froid afin d'accélerer la cristalisation du paracétamol, peu soluble à froid. Afin de récupérer le produit nous allons appliquer des techniques de séparation sélectives.



\subsection{Extraction, purification et identification}

\experience{Suite}{}{15mn}{
Filtrer sur buschner pour récupérer le paracétamol brut, avec ses impuretés. Commenter sur les impuretés, et sur la nécessité d'effectuer une recristallisation. Utiliser un minimum d'eau distillé glacée pour le lavage.

Commencer la recristallisation à température ambiante, car le facteur cinétique est important. Pour cela, on met le solide dans de l'eau avec une ampoule de coulée isobare. On met 15cl d'eau pour tout le solide environ, et on chauffe au chauffe ballon. On ajoute de l'eau jusqu'à dissolution complète, mais pas plus ! On met ensuite à refroidir, et on enlève l'olive bordel.


\vspace{.5cm}

Le discours :

Je filtre pour effectuer une sélection de phase : je garde la phase solide dans laquelle je sais qu'il y a mon produit.

Je nettoie pour me débarrasser des espèces chimiques du milieu réactionnel, en essayant de na pas perdre trop de produit.

Je remet en recristallisation. Attention, pas trop de solvant. La recristallisation à l'ambiante pour faire des jolis cristaux qui n'emprisonnent pas d'impuretés.
}
\newpage
\begin{itemize}
    \item Le brut réactionnel doit être purifié
    \item la fiole à vide et le filtre Buchner permettent une filtration rapide et un essorage grossier du solide sous pression réduite (pour un liquide on fait une extraction liquide-liquide, par exemple avec une ampoule à décanter). C’est une stratégie de séparation, fondée sur les propriétés physique différentes (ici une phase).
    \item la recristallisation est une étape de purification d’un solide (pour un liquide c’est la distillation), fondée sur la différence de solubilité à chaud des impuretés et du produit d’intérêt dans un solvant bien choisi. Il s’agit d’une technique de purification sélective.
\end{itemize}


Ce que nous avions avant la purification est le brut réactionnel. Il faut sélectionner dans ce dernier le paracétamol. Cette sélection on peut la généraliser à toutes les réactions chimiques en milieu liquide, et qui fonctionne en trois étapes :

\begin{itemize}
    \item \textbf{isolement}

On veut isoler le produit. Si il est solide, on sépare les deux phases, et c'est finit. Si il est liquide, c'est plus compliqué. On peut essayer directement d'évaporer le solvant, mais si le produit est plus volatil que le solvant, on peut aussi l'extraire dans un autre solvant plus pratique. Par exemple on peut extraire un produit organique dans de l'eau avec un solvant organique, ce que vous avez déjà fait dans une ampoule à décanter.

    \item \textbf{Purification}

Si le produit est solide, comme dans notre cas, on fait une recristallisation. Si le produit est liquide, on peut faire une distillation (fractionnée). On utilise l’azeotrope du mélange produit/solvant
pour faire en sorte de n’évaporer que l'un des deux et récupérer le produit.

    \item \textbf{Analyse}

On veut voir à quel point le produit est pur. Pour cela on dispose de la panoplie de spectroscopies et des propriétés physiques (températures de changement d'état, couleur, masse volumique), et la CCM.

Ici nous avons effectué une recristalisation, il va falloir évaluer la pureté du produit solide à l'aide d'un banc Kofler et le rendement de la synthèse.

\end{itemize}

\textit{Aller chercher le produit préparé, qui a été mis à l'étuve bien comme il faut.}

\textit{Le peser en disant "that's a secret tool that will help us later".}

Ceci est le même produit que j'ai pris le temps de sécher convenablement à l'étuve. Il est beau, il est blanc, il est radicalement différent du brut de tout à l'heure ! On va donc le passer au banc kofler pour déterminer sa pureté.

\manip{\textbf{Banc kofler}

U Know What To Do. \url{https://youtu.be/5UKnz8klOJ4}}


\manip{\textbf{CCM}

Notez que l’éluant proposé dans le Mesplède, mélange 50/50 d’acétone et de dichlorométhane est cancérigène, et classé CMR. Il faut absolument rester sous la hotte et prendre les précautions nécessaires (gants, lunettes). Nous avons aussi réalisé la CCM avec pour éluant un mélange 5/95 d’acétone/éthanol, et ça fonctionne très bien aussi. Ce solvant étant peu volatil et pas dangereux, pas besoin d’être sous la hotte.
}


\subsection{Calcul du rendement et évaluation des performances}

Le rendement est calculé par la formule proposée plus haut. On obtient un très bon rendement, donc très peu de pertes. De plus l'économie d'atomes peut être considérée comme de 1 car le seul déchet est en fait de l'acide éthanoïque, tout à fait utilisable en chimie si on le recycle.

De plus en terme de temps passé à manipuler, la synthèse "manuelle" de quelques grammes de paracétamol (une dose humaine) se fait en une heure. Il est tout à fait raisonnable de considérer cette réaction à plus grande échelle.


\section{Introduction de la notion de protection de fonction}

\textit{Rappel :} Une molécule est \textit{polyfonctionnelle} si elle a plusieurs fonctions chimiques.

On a vu que certaines réactions sont \textit{sélectives}, donc se font préférentiellement sur certaines fonctions plutôt que d'autres. Que se passe-t-il si on veut faire réagir l'autre fonction ?

La technique classique est de faire ce que l'on appelle une protection. On va protéger chimiquement de manière réversible la fonction qui aurait tendance à réagir en premier, puis on va faire réagir l'autre.
\begin{center}
    \includegraphics[width=.6\textwidth]{fig/Acetal-protection-example.png}
\end{center}

L'idée est de faire Protection -> Réaction -> Déprotection. Il faut alors faire en sorte que toutes les étapes aient un bon rendement, ce qui peut rendre la protection l'étape cruciale d'une synthèse.

\section*{Conclusion}
 
Nous avons vu dans cette leçon quelles stratégies il fallait adopter lorsque l’on
voulait synthétiser une molécule, celle a permis de mettre en évidence la notion
de sélectivité qui est primordiale pour trouver des réactions menant à notre
produit d’intérêt.

Ouverture possible sur la protection de fonction si on a pas eu le temps, sur l'importance de tout ça en médecine sinon.


\end{document}

http://molview.org/?cid=403