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\title{LC12-- Stéréochimie et molécules du vivant}
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\date{\today}

\begin{document}

\titre{Aurélien Goerlinger}{Yohann Faure}{}{}

\subsection*{Niveau : Lycée (terminale S)}

\subsection*{Extraits du programme}
\begin{tabular}{p{8cm}|p{8cm}}
Structure et propriétés de la matière&\\
\hline
Représentation spatiale des molécules&\\
Chiralité : définition, approche historique.& Reconnaître des espèces chirales à partir de
leur représentation.\\
Représentation de Cram.& Utiliser la représentation de Cram.\\
Carbone asymétrique. Chiralité des acides $\alpha$-aminés.&
Identifier les atomes de carbone asymétrique
d'une molécule donnée.\\
Énantiomérie, mélange racémique, diastéréoisomérie
(Z/E, deux atomes de carbone
asymétriques).&
À partir d'un modèle moléculaire ou d'une
représentation, reconnaître si des molécules
sont identiques, énantiomères ou diastéréoisomères.
Pratiquer une démarche expérimentale pour
mettre en évidence des propriétés différentes
de diastéréoisomères.\\
Conformation : rotation autour d'une liaison
simple ; conformation la plus stable.&
Visualiser, à partir d'un modèle moléculaire
ou d'un logiciel de simulation, les différentes
conformations d'une molécule.\\
Formule topologique des molécules organiques.&
Utiliser la représentation topologique des
molécules organiques.\\
Propriétés biologiques et stéréoisomérie.&
Extraire et exploiter des informations sur :
– les propriétés biologiques de stéréoisomères,
– les conformations de molécules biologiques,
pour mettre en évidence l'importance de la
stéréoisomérie dans la nature.
\end{tabular}

\newpage

\subsection*{Bibliographie}
\begin{tabular}{@{\livre}p{0.48\linewidth} @{\  \ }p{0.48\linewidth}}
\textit{Chimie TS}, \textbf{Belin}  & Tout le cours \\ 
\textit{Physique-Chimie TS}, \textbf{Hachette}& pour des exemples en plus\\
\textit{Physique-Chimie TS}, \textbf{Sirius, Nathan}\\
\textit{La chimie expérimentale. 2.Chimie organique et générale}, \textit{JFLM} & Expériences.
\end{tabular}
%\footnotetext{Par soucis de place toujours, je pense pas qu'il soit nécessaire de mettre les références exactes surtout pour un livre classique.}
% Vous avez vu cette commande badass pour ne pas mettre les footnotes dans les environements locaux ??

\noindent
\begin{minipage}[t]{0.48\linewidth}



\subsection*{Prérequis}
\begin{itemize}[label=\ding{226}]
 \item Formule brute, semi-développée, topologique
 \item CCM
 \item Liaisons chimiques
 \item Isomérie Z/E et isomérie de consitution
 \item Fonctions chimiques
\end{itemize}
\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{0.48\linewidth}
\subsection*{Expériences}
	\begin{itemize}[label=\Coffeecup]
	\item CCM du limonène
	\item Température du fusion des énantionères du limonène
	\item Pouvoir rotatoire du limonène (peut être hors-programme)
	\item Mesures des pKa des acides fumarique et maléique
	\end{itemize}
\end{minipage}




\tableofcontents

\newpage
\setlength{\parskip}{1em}

\section*{Introduction}
Jusqu'à maintenant, vous avez vu comment les atomes se liaient entre eux pour former des molécules. Dès lors, vous avez pu constater que les mêmes atomes pouvaient former des molécules différentes, et qu'on pouvaient décrire ces molécules avec les formules brutes ou les formules semi-développées. La notion d'isomérie a également pu être définie, et plus précisément la notion d'isomérie de constitution où deux molécules ont la même formule brute et une formule semi-développée différente, ce qui va d'ailleurs leur conférer des propriétés physico-chimiques différentes.
\smallbreak
Cependant, est-ce suffisant pour différentier deux molécules ? Est-ce que deux molécules qui ont la même formule semi-développée sont forcément identiques ? Ont-elles les mêmes propriétés ?
\smallbreak
On va voir dans cette leçon qu'il manque une information cruciale pour décrire une molécule : sa configuration dans l'espace en 3D. On va alors dire que deux molécules sont \textbf{stéréoisomères} si elles ont la même formule brute, la même formule développée mais un agencement spatial différent.


\smallbreak
\textbf{Prendre des exemples de molécules avec des modèles moléculaires.}


\section{Stéréoisomère de conformation}
\subsection{Définition et exemple de l'éthane}
\textbf{Définition :} On parle de \textit{stéréoisomérie de conformation} si les stéréoisomères ne se distinguent que par des rotations autour de liaisons simples. Chaque géométrie est appelée une \textit{conformation}. Toutes les conformations n'ont pas la même énergie, celle d'énergie minimale est la plus stable.

Dans les molécules du vivant, on trouve une majorité de molécules avec des squelettes carbonés. Ainsi, on va prendre comme exemple une liaison C-C, et quoi de plus simple que l'éthane pour étudier les rotations de cette liaison.

\manip{Faire le modèle moléculaire de l'éthane, de préférence en marquant les hydrogènes de couleurs différentes pour pouvoir les différencier. Montrer les différents conformations possibles par rotation autour de la liaison C-C.}

On note deux conformations limites :
\begin{itemize}
    \item \textbf{conformation éclipsée :} les liaisons C-H de chaque carbone sont les unes en face des autres $\Rightarrow$ maximum d'énergie
    \item \textbf{conformation décalée :} les liaisons C-H de chaque carbone sont décalées les unes par rapport aux autres $\Rightarrow$ minimum d'énergie
\end{itemize}
C'est l'occasion de montrer des projections de Newman.

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=.5\textwidth]{fig/projection_newman_ethane.png}
    \caption{Les deux conformations limites de l'éthane : éclipsée à gauche et décalée à droite.}
    \label{fig:newman}
\end{figure}



\remarque{Remarque}{En première approximation, cette stabilité de la conformation décalée est due à la répulsion électronique. L'ordre de grandeur de la barrière est de 12 kJ/mol, 10 fois plus que $k_BT$ (cf Belin pour les OdG). A température ambiante, on a environ $10^{10}$ rotations par seconde donc on ne peut pas isoler une conformation.}

\subsection{Conformérie des protéïnes}
Prenons un autre exemple de molécules du vivant : les protéines.
Les protéines sont des assemblages d'acide aminés et sont omniprésentes en
biologie, au sein des tissus (collagène, kératine), des catalyseurs (enzymes), sous la forme de récepteurs membranaires ou encore comme molécules de transport (hémoglobine). Ces propriétés variées sont directement liées à la stéréoisomérie des protéines. Une protéine se forme à partir de réactions du type :

\begin{center}
    \includegraphics[width=0.9\textwidth]{fig/liaison_peptidique.png}
\end{center}
On a formé ce qu'on appelle une \textit{liaison peptidique}. C'est une liaison plane qui impose une géométrie particulière à la protéine. On peut alors obtenir deux conformations qui ont des propriétés différentes :
\begin{itemize}
    \item une conformation en hélice, où des liaisons H se forment entre les groupements de 2 liaisons peptidiques et donnent une forme globulaire à la protéine. La protéine est alors soluble dans l'eau et est plus adaptée à la catalyse et aux phénomènes de transport
    \item une conformation plane, où peu de liaisons H se forment. La protéine n'est pas soluble dans l'eau et forme les tissus vivants.
\end{itemize}

\remarque{Exemples de changement de propriété due à un changement de conformation}{
\begin{itemize}
    \item la maladie de la vache folle : la sialoglycoprotéine est normalement en conformation hélice et participe à l'adhésion cellulaire. Cependant, lorsqu'elle passe en conformation plane, elle s'accumule dans les tissus cérébraux et provoque la mort des neurones
    \item le blanc d'oeuf : l'ovalbumine est normalement en conformation hélice. Cependant, la cuisson rompt les liaisons H et fait la fait passer en conformation plane : l'ovalbumine devient hydrophobe et engendre alors le processus de coagulation, et le blanc d'oeuf devient ferme.
\end{itemize}
}


\url{https://youtu.be/meNEUTn9Atg} (optionnel)

\transition{Pour le moment, on a pas brisé une seule liaison chimique, et les conformères ne sont finalement que des représentations différentes de la même molécule. Il se passe quoi si on se donne le droit de casser des liaisons ?}


\section{Stéréoisomérie de configuration}

\subsection{Définition}
\textbf{Exemple introductif :} On prend une molécule quelconque, et on la dessine en formule semi-développée. On échange deux pattes d'un de ses carbones asymétriques, et on la redessine, c'est la même chose, pourtant c'est plus la même molécule !

\textbf{Définition :} On nomme \textit{stéréoisomères de configuration} deux molécules qui ont la même formule développée, mais qui différent en cela qu'il faut casser une liaison chimique pour passer de l'une à l'autre.

Contrairement au cas de la \textit{conformation}, la \textit{configuration} ajoute cette information de rupture, et on crée des atomes asymétriques. Ces atomes seront, à notre niveau, toujours des carbones à 4 pattes (tétravalents), mais ce qui va être dit avec les carbones peut tout à fait s'appliquer à d'autres atomes comme le Silicium. On appelle ça un \textit{centre stéréogène}.

\transition{Mais comment repérer la différence entre deux stéréoisomères sur le papier ? Il nous faut une notation...}

\subsection{Représentation de Cram}

Lorsque l'on a un carbone asymétrique, que l'on note C$^*$, donc lié à quatres groupes différents (que l'on nomme \textit{substituants}), on en a deux dans le plan, et deux en relief.

\textbf{Sortir le modèle moléculaire d'un carbone asymétrique}.

Pour le représenter sur le papier, on va essayer de représenter ce relief. Mais comme on est pas des De Vinci (plutôt des Picasso), on va représenter ça de manière symbolique (Peintre symboliste : Gustave Moreau).

\textbf{Faire un dessin de la molécule}

Cette représentation c'est ce que l'on appelle la représentation de Cram. Elle est fort utile pour représenter en 2D une structure 3D.

\textbf{Faire un autre exemple, avec une molécule plus complexe ?}

\subsection{Chiralité}

Associée à cette notion, il y a la notion de \textit{Chiralité}.

\experience{Coup du miroir}{}{1mn}{

Prendre un miroir et regarder le c$^*$ de tout à l'heure dedans. On voit que l'on a une autre molécule, qui est un stéréoisomère de configuration.

Faire l'autre molécule en modèle et montrer qu'on ne peut pas les superposer.
}

\textbf{Définition :} On dit qu'une molécule est chirale si on ne peut pas la superposer avec son image dans un miroir. Exemple d'objet chiral : une main. Dans le cas contraire, on dit qu'elle est \textit{achirale}.


Les molécules avec des carbones asymétriques sont presque toutes chirales, mais pas toutes !

\textbf{Contreexemple :} L'acide tartrique ! On appelle ces composés, qui ont des carbones asymétriques mais ne sont pas chiraux, des \textit{composés méso}.

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=.3\textwidth]{fig/Tartaric_acid.png}
    \caption{L'acide Tartrique.}
    \label{fig:tartrique}
\end{figure}

\textit{Mais Jamy, comment on nomme deux molécules qui sont images l'une de l'autre ?}

\subsection{Énantiomérie}

\subsubsection{Définition}

\textbf{Définition :} Deux molécules sont dites \textit{Énantiomères} si elles sont différentes et images l'une de l'autre dans un miroir.

Les propriétés physico-chimiques de deux molécules énantiomères sont exactement les mêmes, si on les fait réagir avec des molécules achirales. Cependant sur des molécules chirales, deux énantiomères peuvent réagir différement.

\prepa{Le limonène}{Ma blonde tête}{15mn}{

\textbf{En préparation.}

\textbf{Matériel :} CCM, limonène, KMnO4.

On se sert de la CCM pour illustrer le fait que deux énantiomères ont les mêmes propriétés physico-chimiques. Ici, cela se traduit par un même rapport frontal.

\begin{itemize}
    \item On fait la cuve à chromato, attention il faut saturer la cuve en vapeur d'éluant. D'ailleurs on prend du... cyclohéxane !
    \item Dépot de + et - limonène sur la silice, et laisser éluer.
    \item Une fois fini, tremper dans une solution de KMnO4 et sécher. On a des tâches brunes.
\end{itemize}
}

Même propriété physicochimiques face à la silice, mais odeur différente, car les récepteurs d'odeur sont des molécules chirales aussi ! Ainsi on voit que dans le vivant, seule une relation de stéréochimie fait la différence entre l'odeur d'un pin et l'odeur du citron.

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=.4\textwidth]{fig/Limonene_struttura.png}
    \caption{La structure du Limonène}
    \label{fig:limonene}
\end{figure}



Une autre façon de distinguer les énantiomères, c'est le pouvoir rotatoire ! Alors on a une dénomination. Un énantiomère fait tourner vers la gauche, il est lévogyre, on le note (-) ou L, et l'autre est dextrogyre, (+) ou D.

\experience{Pouvoir rotatoire de deux énantiomères}{Encore cette foutue tête}{2mn}{
Tu connais le montage. Mais c'est pas trop au programme, donc à voir...
}

Pour montrer les propriétés physicochimiques semblables :

\experience{Mesure de la température de fusion de l'acide tartrique}{JFLM 2, p.21}{2mn}{
On place successivement les deux énantiomères sur un banc Kofler préalablement étalonné. Le point de fusion attendu est autour de 171 à 173$\deg$C pour L et D (206$\deg$C pour un mélange racémique des deux énantiomères, et 172$\deg$C pour le méso).

Pour le diagramme binaire complet du mélange. Il y a 2 eutectiques.

}


\subsubsection{Rôle dans le vivant}

Bien que les propriétés physico-chimiques de deux énantiomères soient les mêmes dans un milieu achiral, les systèmes biologiques sont rarement achiraux. Dans ce cas, deux énantiomères peuvent jouer des rôles très différents.

\textbf{exemples :}
\begin{itemize}
    \item À l'exception de la glycine, tous les acides aminés naturels possèdent un atome de C$^*$. Les acides aminés L représentent la quasi-totalité des acides aminés présents dans les protéines, puisque les enzymes ont tendances à dégrader préférentiellement les acides aminés D
    \item La thalidomide, dont l'énantiomère (-) a des effets sédatifs et antivomitifs tandis que l'autre est tératogène (il déforme les bébés). Par contre, on peut passer d'une forme à l'autre in-vivo donc même avec une synthèse énantio-sélective le médicament reste pourri. Mais par contre bis, on s'y ré-intéresse pour traiter des trucs comme la lèpre ou la maladie de Crohn.
    \item La L-Dopa (ci-dessous) permet de traiter la maladie de Parkinson, alors que son énantiomère est toxique. D'où l'importance de savoir parfaitement isoler un énantiomère.
\end{itemize}

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width=.5\textwidth]{fig/ldopa.png}
    \caption{(S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid, ou L-Dopa, précurseur de la Dopamine.}
    \label{fig:ldopa}
\end{figure}

\remarque{Explication de la sélectivité}{On peut expliquer cela par un mécanisme clef-serrure ou pied-chaussure.}

\subsection{Diastéréoisomères de configuration}
Deux stéréoisomères de configuration ne sont pas forcément des énantiomères. lorsque ce n'est pas le cas, on dit que ce sont des \textit{diastéréoismères}.
Contrairement aux énantiomères, 2 diastéréoisomères ont des propriétés physico-chimiques différentes et donc sont plus faciles à séparer.


\subsubsection{La diastérisomérie générée par des carbones asymétriques}
Quand une molécule a au moins 2 carbones asymétriques, elle peut avoir des configurations différentes mais qui ne sont pas images l'une de l'autre dans un miroir plan.

\smallbreak
De manière générale, quand une molécule possède $n$ carbones asymétriques, elle a au maximum $2^n$ configurations possibles. Le "au maximum" fait référence à l'existence des composés méso ou bien le fait que certaines configurations soient bloquées (par exemple par un cycle), ce qui explique pourquoi on n'a pas toujours $2^n$ configurations.

\remarque{Exemples}{\begin{itemize}
    \item 2,3,4-tri-hydroxybutanal : il a 2 carbones asymétriques, donc 4 stéréoisomères de configuration. \textbf{Dessiner les 4 configurations au tableau et donner leur relation de stéréoisomérie}
    
    \includegraphics[width=.2\textwidth]{fig/trihydroxybutanal.png}

    \item acide tartrique : on a tout, diastréréoisomères composé meso, énantiomères...

    \includegraphics[width=.4\textwidth]{fig/Tartaric_acid.png}

    \end{itemize}}


\vspace{0.2cm}

\transition{Cependant, les carbones asymétriques ne sont pas les seuls sites créateurs de stéréoisoméries.}

\subsubsection{La diastéréosimérie Z/E}
C'est une notion qui a déjà été vue en première. On peut la remontrer avec un modèle moléculaire.
On va prendre l'exemple de l'acide fumarique (diastéréoisomère E) et de l'acide maléique diastéréoisomère Z).

\begin{figure}[H]
    \centering
    \includegraphics[width = 0.3\textwidth]{fig/acide fumarique.png}
    \includegraphics[width = 0.3\textwidth]{fig/acide maléique.png}
    \caption{À gauche : acide fumarique (diastéréoisomère E). À droite : acide maléique (diastéréoisomère Z)}
    \label{fig:dia_z_e}
\end{figure}

\prepa{Mesure des pK$_A$ des acides fumarique et maléique}{\textit{La chimie expérimentale 2}, JFLM}{10 min}{
Tracer les courbes de pH pour els 2 acides en titrant avec de la soude.

\smallbreak
Pour l'acide fumarique, les deux groupes carboxyliques sont éloignés et ont des dispositions similaires, les deux pK$_A$ sont donc proches. Un seul saut de pH est obtenu car $\Delta$pK$_A < 4$. 

En revanche, l'acide maléïque est stabilisé par liaison hydrogène lors de la protonisation du premier groupe carboxylique. La protonisation du deuxième groupe carboxylique
déstabilise la molécule : les deux pK$_A$ sont alors différentiables et on obtient deux sauts de pH.}



\section*{Conclusion}

\includegraphics[width=\textwidth]{fig/Isomerism-fr.pdf}

On a réussi à mettre en évidence l'importance de la stéréoisomérie dans les propriétés des molécules. Ces propriétés ne sont pas seulement dues aux atomes qui les constituent, mais aussi à leur agencement dans l'espace. Ces propriétés ont une importance toute particulière dans le vivant, où de nombreux mécanismes dépendent de la stéréochimie. La stéréochimie ne se limite néanmoins pas à l'étude du vivant, mais est un outil puissant pour étudier et concevoir des synthèses organiques, ou encore isoler des composés.

\end{document}

